Το Νοσοκομείο των Σερρών ιδρύθηκε, κατόπιν αποφάσεως της “Πολιτείας των Σερραίων”, προεδρεύοντος του τότε Μητροπολίτη Κωνσταντίου, την 7η Ιουλίου 1796 και αρχικώς ονομάσθηκε “Ξενοδοχείον”. Το αρχικό κτίριο ανεγέρθηκε στον αύλειο χώρο του ναού του Αγίου Νικολάου, με δωρεές και κληροδοτήματα του μεγάλου εθνικού ευεργέτη Ανδρέα Συγγρού, καθώς και των Σερραίων ευεργετών Νικολάου Δούμπα, Κων/νου Νικόλτση και άλλων.
Κατά τη μεγάλη πυρκαγιά του 1849 καταστράφηκε ολοσχερώς αλλά ανοικοδομήθηκε ταχύτατα, με τη συνδρομή του Πανελληνίου, στην ίδια αρχική του θέση, με το λαϊκό όνομα “Παλιά Σπιτάλια”. Επειδή όμως σύντομα οι ανάγκες περίθαλψης ξεπέρασαν τις δυνατότητές του, εγκαταλείφθηκε οριστικά στα 1885 και μεταστεγάστηκε σε νέο-ανεγερθέν κτίριο, στους πρόποδες της Ακροπόλεως, που διασώζεται μέχρι σήμερα, ως 3ο Γυμνάσιο Σερρών.
Στην εποχή εκείνη, το νοσοκομείο, όπως και όλα τα νοσηλευτικά ιδρύματα, λειτουργούσε με πρακτικούς γιατρούς, τους λεγόμενους “Μέντικους” ή “Γιατράκους”. Ως πρώτος πτυχιούχος ιατρός που υπηρέτησε σ΄ αυτό το πρώτο νοσοκομείο αναφέρεται ο Σερραίος Παναγιώτης Παπακωστόπουλος, που μετακλήθηκε στα 1852, από το Βελιγράδι της Σερβίας, όπου ασκούσε μ’ επιτυχία το ιατρικό επάγγελμα.
Κατά την πυρπόληση της πόλης των Σερρών στα 1913, από τα ηττηθέντα στο Β’ Βαλκανικό Πόλεμο και υποχωρούντα Βουλγαρικά στρατεύματα, το κτίριο καταστράφηκε μερικώς και μετά από πρόχειρη επισκευή, μετατράπηκε σε Στρατιωτικό Νοσοκομείο, για τις ανάγκες εκείνης της εποχής.
Έτσι, το πολιτικό νοσοκομείο μεταστεγάσθηκε αναγκαστικά στο οίκημα που αποτελούσε, επί Τουρκοκρατίας, την κατοικία του Μπέη των Σερρών, παραπλεύρως του κτιρίου του ιστορικού Μουσικό-Γυμναστικού Συλλόγου “Ορφεύς”. Επειδή όμως το κτίριο αυτό δεν επαρκούσε για τις υπάρχουσες ανάγκες περίθαλψης, κτίσθηκαν στον αύλειο χώρο του μικρά παραπήγματα, όπου νοσηλεύονταν, στο στάδιο της αποθεραπείας τους, οι ελαφρά ασθενείς. Στο κεντρικό κτίριο στεγάζονταν τα χειρουργεία και νοσηλεύονταν οι βαρέως πάσχοντες.
Μέχρι περίπου τα μέσα της δεκαετίας του 1950, οι ιατροί υπηρετούσαν στα νοσοκομεία περιστασιακά και η εν γένει λειτουργία των νοσοκομείων αφορούσε σχεδόν αποκλειστικά σε άπορους ή σε βαρέως πάσχοντες που αδυνατούσαν να νοσηλευθούν κατ’ οίκον ή στις ιδιωτικές κλινικές, όπως ήταν τότε η μόδα και η συνήθης πρακτική.
Με την αναμόρφωση της Υγειονομικής Νομοθεσίας στα 1953 (Ν.2592/ 53), αποφασίσθηκε η ίδρυση, ανακαίνιση και επέκταση πολλών νοσοκομείων της χώρας και έτσι, στα 1956, ανεγέρθηκε και λειτούργησε νέα τριώροφη πτέρυγα του νοσοκομείου Σερρών, όπου στεγάσθηκαν οι δύο Χειρουργικές Κλινικές, η Παθολογική Κλινική, η Πτέρυγα των Χειρουργείων και οι Αποστειρωτικοί Κλίβανοι, καθώς και οι Διοικητικές Υπηρεσίες, ενώ στο ισόγειο εγκαταστάθηκαν σύγχρονα Μαγειρεία, Πλυντήρια, Σιδερωτήρια κλπ.
Στο παλιό (αρχικό) κτίριο διατηρήθηκαν, στο δεύτερο όροφο, η Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική, στον πρώτο όροφο η Παιδιατρική, Οφθαλμολογική και Ω.Ρ.Λ. κλινικές και στο ισόγειο-υπόγειο (όπου παλιότερα ήταν οι στάβλοι του Μπέη των Σερρών) λειτούργησαν τα Εξωτερικά Ιατρεία καθώς και τα Εργαστήρια Ακτινολογικό και Μικροβιολογικό. Στον παρακείμενο αύλειο χώρο, κατεδαφίστηκαν τα παλιά παραπήγματα και ανεγέρθηκε ανεξάρτητο ισόγειο κτίριο όπου στεγάσθηκε η Κλινική Λοιμωδών Νοσημάτων και αργότερα και ο Σταθμός Αιμοδοσίας.
Πρωτεργάτης αυτής της επέκτασης- ανακαίνισης του νοσοκομείου ήταν ο τότε Διοικητικός Διευθυντής του Κων/νος Παράσχος, που κυριολεκτικά “κινών γη και ουρανό”, ακόμη και με ανορθόδοξες πολιτικές μεθοδεύσεις, κατόρθωσε να χαρίσει στο νομό ένα σύγχρονο, για εκείνη την εποχή, νοσοκομείο.
Το 1974, ενσωματώθηκε στο νοσοκομείο η νέο- ιδρυθείσα Σχολή Βοηθών Νοσηλευτών, που λειτουργεί μέχρι σήμερα, (ως Επαγγελματική Σχολή πλέον) προμηθεύοντας στον Υγειονομικό χώρο ικανά νοσηλευτικά στελέχη. Όμως, οι συνεχώς αυξανόμενες ανάγκες απαίτησαν την ανέγερση νέας πτέρυγας, στα 1980, όπου μεταστεγάστηκαν τα έως τότε παραμελημένα Εξωτερικά Ιατρεία, καθώς και τα Ακτινολογικό και Μικροβιολογικό Εργαστήρια. Παρ’ όλες όμως αυτές τις βελτιώσεις, επεκτάσεις και ανακαινίσεις η ανάγκη για ένα νέο ενιαίο νοσοκομείο ήταν επιτακτικές και ήδη από τη δεκαετία του 1980 γίνονταν έντονες συζητήσεις και αναζητήσεις πιθανών λύσεων.Με την εφαρμογή του Ε.Σ.Υ., στα 1985, η κατάσταση επιδεινώθηκε από την ανάγκη προσφοράς περισσότερων και πληρέστερων ιατρικών και νοσηλευτικών φροντίδων, αφού εν τω μεταξύ είχαν ιδρυθεί η 2η Παθολογική Κλινική, καθώς και οι Καρδιολογική, Ορθοπεδική, και 2η Μαιευτική Γυναικολογική Κλινικές. Αργότερα, προστέθηκαν και οι Νευρολογική, Πνευμονολογική και Ψυχιατρική Κλινικές, καθώς και το Παθολογοανατομικό Εργαστήριο, σε διάφορα ανεξάρτητα κτίρια, στον υπόλοιπο αύλειο χώρο του αρχικού νοσοκομείου. Συγχρόνως καταργήθηκε η Κλινική Λοιμωδών Νοσημάτων, αφού, με την άνοδο του βιοτικού και κοινωνικού επιπέδου, αυτά τα νοσήματα σχεδόν εξέλειπαν.
Οι επιτακτικές αυτές ανάγκες καλύφθηκαν μερικώς και προσωρινά, με τη μεταστέγαση των δύο Μαιευτικών-Γυναικολογικών Κλινικών καθώς και των Οφθαλμολογικής, Ουρολογικής και Ω.Ρ.Λ. Κλινικών στο κτίριο παλαιάς ιδιωτικής Κλινικής (“Γεν. Κλινική Πεχλιβανίδη”), το 1986, που λειτούργησε ως Νοσοκομειακό Παράρτημα, με μύρια όμως όσα επιστημονικά και λειτουργικά προβλήματα.
Χρειάστηκαν περισσότερα από 25 χρόνια αγώνων, διεκδικήσεων, παρακλήσεων και πολιτικών παρεμβάσεων, για να γίνει πραγματικότητα το όραμα ενός νέου σύγχρονου νοσοκομείου, όπως το σημερινό, που υλοποιήθηκε τελικά το 2003.

1949
Ίδρυση του Νοσοκομείου Σερρών ως Νομικό Πρόσωπο Δημοσίου Δικαίου. Ο πρώτος Οργανισμός του Νοσοκομείου προέβλεπε δυναμικότητα 150 κλινών και περιλάμβανε τα εξής τμήματα: Παθολογική Κλινική Χειρουργική Κλινική Μαιευτική-Γυναικολογική Κλινική Τμήμα Λοιμωδών Νόσων Τμήμα Αφροδισιολογικών Νόσων Ακτινολογικό Εργαστήριο1977
Τροποποίηση και συμπλήρωση του Οργανισμού του Νοσοκομείου με αύξηση της δυναμικότητας στις 210 κλίνες και την δημιουργία νέων τμημάτων και κλινικών1981
Προσθήκη θέσεων, νοσηλευτικού, τεχνικού, βοηθητικού προσωπικού1986
Το Νοσοκομείο εντάσσεται στο Εθνικό Σύστημα Υγείας και αυξάνονται οι θέσεις του Ιατρικού Προσωπικού κατά 30 και οι κλίνες φτάνουν πλέον στις 375. Επίσης επέρχεται πλήρης αναδιάρθρωση των ιατρικών και διοικητικών υπηρεσιών.2003
Ολοκληρώνεται το Νέο Νοσοκομείο, σε οικόπεδο 130 στρεμμάτων, 3 χλμ από την πόλη των Σερρών. Στο Παλαιό Νοσοκομείο παραμένουν μόνο η Ψυχιατρική Κλινική και μία μονάδα Τεχνητού Νεφρού. Επίσης δημοσιεύεται και η τελευταία αναμόρφωση του Οργανισμού που προβλέπει αύξηση της δυναμικότητας στις 407 κλίνες. Το Νοσοκομείο εντάσσεται πλέον στην κατηγορία των μεγάλων ιδρυμάτων (άνω των 400 κλινών) και επέρχονται οι αντίστοιχες διαρθρωτικές αλλαγές (αναπληρωτής διοικητής, τεχνική διεύθυνση, γραφείο πληροφορικής κλπ.)2012
Έγινε νέα τροποποίηση του οργανισμού με την ένταξη σ’αυτό του ΚΕ.ΦΙ.ΑΠ και αύξηση των κλινών στις 450 εκ των οποίων οι 50 ανήκουν στο ΚΕ.ΦΙ.ΑΠ.2014
έγινε η τελευταία τροποποίηση του οργανισμού αναφορικά με τη διάρθρωση των τμημάτων και θέσεων προσωπικού χωρίς να αλλάξει ο αριθμός των κλινών του νοσοκομείου.